Ogni episodio inizia con lo svolgersi di un crimine, su cui deve indagare la squadra dell'FBI guidata da Don Eppes. Egli, trovandosi in difficoltà, chiede la collaborazione del fratello Charlie, genio della matematica e professore universitario di fama nazionale. I particolari messi alla luce dal lavoro matematico di Charlie sono sempre in qualche modo cruciali per risolvere i casi. Collaborano all'indagine altri personaggi, alcuni colleghi di Don, tra cui Terry Lake (prima stagione), una criminal profiler, altri di Charlie, tra cui Amita Ramanujan, una giovane e brillante dottoranda in matematica, che Charlie sta aiutando con la tesi e di cui poi si innamorerà, e Larry Fleinhardt, un professore di astrofisica suo collega con la testa spesso tra le nuvole.
