Un uomo si sveglia su un'isola al largo di Seattle, nudo, disorientato e senza alcuna memoria di chi lui stesso sia né di qualsiasi evento della sua vita fino a quel momento. Oltre ad assumere il nome "John Doe" (appellativo che nella cultura statunitense viene utilizzato per indicare un uomo la cui reale identità risulta sconosciuta) il misterioso protagonista sembra avere accesso alla totalità della sapienza umana, dal codice sorgente dell'MS-DOS alle più elaborate conoscenze di statistica avanzata (doti che mostra subito nella puntata pilota) al contempo però John non ha la capacità di vedere i colori, la sua vista infatti si limita al bianco e al nero. Nello sviluppo della serie John cercherà di indagare sul suo passato...
